Tijeras moleculares contra el VIH

Por Martín Bonfil Olivera

Dirección General de Divulgación de la Ciencia, UNAM
Publicado en Milenio Diario, 22 de enero de 2017

El sistema CRISPR-Cas

La gente que no entiende la ciencia tiende a satanizar la investigación básica, pues pareciera que sólo gasta dinero para satisfacer la curiosidad de los científicos. Piensan que busca entender la naturaleza y manipularla sólo por el placer de hacerlo, investigando temas abstractos y esotéricos que “no sirven para nada”… Nada práctico, se entiende.

Sin embargo, la historia de la ciencia y la tecnología está llena de ejemplos de que incluso la investigación básica más abstrusa da origen, de manera inesperada, a aplicaciones que cambian la vida de muchas personas.

En biología molecular, las aplicaciones prácticas de los descubrimientos que se han hecho sobre los sistemas de reproducción y control de los genes de las células han aparecido más bien rápido. La llamada “ingeniería genética” –es decir, la capacidad de producir moléculas de ADN que contengan genes de distintas especies y lograr que se expresen en células u organismos vivos para producir sustancias útiles o para obtener organismos “transgénicos” con características deseables– se desarrolló sólo dos décadas después del descubrimiento de la estructura de la doble hélice. Hoy contamos con muchas técnicas de manipulación genética que son muy útiles como herramientas de investigación básica, pero también en la industria y la medicina.

El rápido avance de estas tecnologías se debe, en parte, a que los biólogos moleculares no las “inventan”, sino que más bien adoptan y adaptan herramientas moleculares que ya existen en las células vivas para aplicarlas de maneras novedosas. El ejemplo más reciente y destacado es el desarrollo de la tecnología CRISPR-Cas, que le mereció el Premio Princesa de Asturias en 2015 a las dos científicas que lo desarrollaron, la sueca Emmanuelle Charpentier y la estadounidense Jennifer Doudna.

CRISPR-Cas es un sistema de defensa que se descubrió en muchas bacterias. Consiste en una proteína (Cas) que reconoce ciertos sitios en el ácido nucleico de virus que invaden las bacterias y los destruye, cortándolos. ¿Como reconoce Cas a los virus que debe destruir? Los compara con fragmentos de ácido nucleico que ya están previamente contenidos en la célula (los llamados CRISPR). Charpentier y Doudna se dieron cuenta de que fabricando estos fragmentos en forma artificial podrían “ordenar” a la proteína Cas que corte cualquier fragmento de ADN que se desee: convirtieron así a Cas en unas tijeras moleculares programables. Desde el desarrollo del sistema por Charpentier y Doudna, CRISPR-Cas se ha convertido en una potentísima herramienta de investigación que se usa en todo el mundo.

Pero ahora también se buscan maneras de utilizarla como posible herramienta terapéutica. Y ¿qué mejor objetivo que el VIH?

Como se sabe, el virus de la inmunodeficiencia humana causa el temido sida. Aunque hoy se cuenta con avanzadas terapias antirretrovirales que permiten que una persona infectada no muera y pueda llevar una vida prácticamente normal, el número de personas infectadas en el mundo sigue creciendo (a pesar de que evitar la infección es tan fácil como usar un condón). Y todavía no es posible curar la infección.

Esto último se debe a que el virus, al infectar a las células del sistema inmunitario, no sólo las destruye: también inserta su información genética dentro del ADN de las propias células sobrevivientes. El virus puede así quedar “dormido”, latente dentro del núcleo de las células en distintas partes del cuerpo: la sangre, el tracto digestivo, los nódulos linfáticos y hasta el cerebro. La terapia antirretroviral evita que los virus se reproduzcan, pero en cuanto se deja de tomar, los virus latentes se reactivan y el paciente vuelve a enfermar. Por eso, quienes viven con VIH se ven obligados a tomar la terapia de por vida, con los efectos secundarios a largo plazo que ésta puede tener.

¿Sería posible utilizar una tecnología como CRISPR-Cas para combatir la infección por VIH? Varios grupos de investigación lo han intentado, usando células en cultivo en laboratorio. Inicialmente la técnica funciona, pero se ha visto que las copias del virus insertadas en el ADN humano pronto se vuelven resistentes, cuando la zona que es reconocida y cortada por la tijera molecular sufre mutaciones.

Resumen del experimento
de Atze T. Das

Pero en diciembre de 2016 un grupo de investigación de la Universidad de Ámsterdam, en los Países Bajos, encabezado por el doctor Atze T. Das, publicó los resultados de un estudio en el que aplicó un enfoque más enérgico. Las primeras terapias antirretrovirales fracasaban cuando el VIH mutaba para volverse resistente, hasta que surgió la idea de utilizar tres medicamentos simultáneamente (los llamados “cocteles” antirretrovirales, o terapia antirretroviral altamente activa). Si la probabilidad de que el VIH mute para volverse resistente a un medicamento, sin dañar al mismo tiempo alguno de los sistemas que necesita para reproducirse, es baja, la probabilidad de que mute para volverse resistente a tres medicamentos a la vez es casi nula. Pensando en el éxito que tuvo esta estrategia, Das decidió probar qué pasaría al programar el sistema CRISP-Cas para cortar dos blancos moleculares en el genoma del VIH de sus células en cultivo. Y halló que el virus era totalmente incapaz de mutar para escapar a este asedio.

En otras palabras, las células quedaban “funcionalmente curadas” de la infección por VIH: éste era incapaz de salir de su estado durmiente (o, más bien, los virus que se producen no son capaces de infectar a otras células y reproducirse). Si se lograra esto en pacientes con VIH, el resultado equivaldría a una cura, para todo fin práctico, y podrían dejar de tomar los medicamentos.

Por supuesto, se trata sólo de una prueba de concepto, realizada en condiciones de laboratorio. Algunos colegas de Das opinan que se podría mejorar utilizando tres y hasta cuatro blancos moleculares. Y habría que buscar una manera de introducir el sistema CRISP-Cas en las células vivas de pacientes infectados con VIH (otros grupos de investigación ya están desarrollando vehículos moleculares para este fin, consistentes en partículas modificadas de otro tipo de virus, aunque esto podría aumentar el riesgo de cáncer en los pacientes).

Sin embargo, al ritmo que se están desarrollando las nuevas herramientas moleculares que pueden utilizarse para terapias génicas de este tipo, es posible pensar que un plazo no demasiado largo pudiera vislumbrarse no sólo una cura funcional para la infección por VIH, sino remedios para muchas otras enfermedades.

Definitivamente, la investigación científica básica es una inversión a largo plazo. Pero cuando sus aplicaciones resultan exitosas, el dividendo puede ser incalculable.

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Contacto: mbonfil@unam.mx

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